DNA-onderzoek bij mitochondriële aandoeningen “Mitochondriën zijn de energiefabriekjes van onze cellen”

Als mitochondriën niet goed werken ontstaat een tekort aan energie in het lichaam, waardoor cellen, organen en weefsels niet meer goed kunnen functioneren. Mitochondriële ziekten uiten zich vooral in weefsels die veel energie nodig hebben, zoals spieren, hersenen en het hart. Symptomen zijn bijvoorbeeld spierzwakte, hangende oogleden, vermoeidheid, gehoorverlies, problemen met het gezichtsvermogen en ontwikkelingsstoornissen. De klachten kunnen ontstaan op verschillende leeftijden en ook de ernst ervan kan sterk variëren. Dat maakt het herkennen van een mitochondriële aandoening lastig.

Debby is gespecialiseerd in DNA-onderzoek van mitochondriën. “Het mitochondriaal DNA bestaat uit 37 genen”, legt ze uit. “Elke cel bevat vele kopieën (> 1.000) van het mitochondriaal DNA. Complicerende factor is dat bij een genetische afwijking (een mutatie) een deel van het mitochondriaal DNA gezond en een deel afwijkend kan zijn, dit wordt heteroplasmie genoemd. Daarom moeten we in het lab niet alleen vaststellen óf er een afwijking in het mitochondriaal DNA is, maar ook om hoeveel procent het gaat. Grofweg geldt: hoe hoger het percentage afwijkend mitochondriaal DNA, hoe groter de kans op ziekte en vaak ook hoe ernstiger de ziekte. Tegelijkertijd is de relatie niet één-op-één. Mensen met hetzelfde genetische defect en vergelijkbare percentages kunnen toch heel verschillende klachten hebben.”
 

Mitochondriaal DNA wordt uitsluitend van moeder op kind overgedragen. Voor een vrouwelijke draagster van een mitochondriale DNA-mutatie zijn er mogelijkheden om de geboorte van een kind met een mitochondriële ziekte te voorkomen. “De specifieke eigenschappen van het mitochondriaal DNA maken de reproductieve mogelijkheden ervan uitdagend”, zegt Debby. “Het percentage afwijkend DNA kan namelijk grote verschillen vertonen tussen de verschillende eicellen van een vrouw. Daardoor kan het ene kind weinig of geen afwijkend mitochondriaal DNA erven en het andere kind een veel hoger percentage. Een genetische mitochondriële aandoening kan worden opgespoord via prenatale diagnostiek. Sinds 2002 behoort ook preïmplantatie genetisch testen (PGT) tot de mogelijkheden voor wensouders van wie de vrouw een mtDNA-mutatie heeft. Bij PGT onderzoeken we het percentage afwijkend mitochondriaal DNA. Per specifieke mutatie bepalen we een heteroplasmie-grenswaarde waaronder het embryo naar verwachting gezond zal zijn.”
 

Sinds kort is het mogelijk om met één generieke PGT-test een mitochondriale DNA-mutatie te bepalen. “Voorheen moest voor iedere vrouw een aparte test worden ontwikkeld om de embryo’s op een bepaalde mitochondriale DNA-mutatie te onderzoeken. Inmiddels is aangetoond dat een in Maastricht ontwikkelde generieke MDA-WGS-gebaseerde PGT-techniek ook gebruikt kan worden voor PGT van mitochondriale DNA-afwijkingen. Daardoor hoeft niet langer voor iedere vrouw een afzonderlijke test te worden ontwikkeld en kan het voorbereidende traject worden verkort.”

Hoe kijkt Debby naar de toekomst als het gaat om mitochondriaal DNA en PGT? “PGT is voor veel vrouwelijke draagsters van mitochondriale DNA-mutaties een geschikte reproductieve methode om de geboorte van een kind met een mitochondriële ziekte te voorkomen. Helaas biedt voor sommige vrouwen PGT te weinig mogelijkheden, namelijk als vrijwel alle eicellen een te hoog percentage afwijkend mitochondriaal DNA bevatten. Voor deze vrouwen zou ‘mitochondrial replacement therapy’ in de toekomst een geschikte mogelijkheid kunnen zijn. Hierbij wordt gebruik gemaakt van gezond mitochondriaal DNA uit een donor-eicel. Omdat het kern-DNA van de moeder behouden blijft en alleen de mitochondriale genen afkomstig zijn van een donor-eicel, is het kind genetisch verwant aan de ouders. De techniek wordt in Nederland nog niet toegepast, maar wel op de voet gevolgd, onder andere samen met collega’s in Gent.”