Zeldzame syndromen en ontwikkelingsstoornissen

Wetenschappelijk onderzoek

De Groeihormoonstudie (Kabuki syndroom)

In november 2012 is in het Maastricht UMC+ gestart met de Groeihormoonstudie bij kinderen met het Kabuki syndroom. Deze studie onderzoekt de effecten van behandeling met groeihormoon bij kinderen met het Kabuki syndroom. Het is bekend dat alle personen met Kabuki syndroom een kleinere lengte dan gemiddeld hebben. Uit deze studie blijkt dat het effect van de behandeling met groeihormoon een positieve invloed heeft op de spier-/vetbalans en de stofwisseling. In 2018 zal drs. Schott op dit onderwerp promoveren. Wij werken aan een indicatie voor behandeling van alle kinderen met Kabuki syndroom in een follow-up studie.

Meer weten?
Mw. drs. D.A. Schott, kinderarts-endocrinoloog: 
da.schott@mumc.nl;
Mw. prof. dr. C.T.R.M. Stumpel, klinisch geneticus: c.stumpel@mumc.nl;
Onderzoeksstudenten: kabukisyndroom@gmail.com

Basaal genetisch onderzoek (Kabuki syndroom)

Het Kabuki syndroom wordt veroorzaakt door genen (stukjes erfelijkheidsmateriaal met een bepaalde functie) die betrokken zijn bij het aan- en uitschakelen van andere genen. Dit betekent dat een mutatie in een enkel gen, gevolgen heeft voor vele andere genen. Daardoor is een veranderde functie van deze genen te verwachten. Als de functie van een gen verandert, kan dit problemen opleveren in de ontwikkeling van een persoon. Een veranderde functie van een gen kan worden onderzocht in het zogenaamde mRNA (de code waarin de genen worden afgelezen, ook wel transcriptie genoemd). Afwijkingen in het mRNA zijn dan een maat voor afwijkingen van het aangetaste gen. Dit mRNA kan uit het bloed gehaald worden om te bestuderen. Er zijn meer syndromen die door een vergelijkbare afwijking worden veroorzaakt, waaronder het Kleefstra syndroom. In een samenwerkingsproject tussen Maastricht UMC+ en Radboudumc Nijmegen willen wij nagaan of er bepaalde genen of groepen van genen in het bijzonder, verstoord zijn in de aanmaak van mRNA in Kabuki en in Kleefstra syndroom. Het vaststellen van dergelijk afwijkend mRNA zal ons helpen in het begrijpen van de processen die ontregeld zijn bij deze syndromen en wellicht een aanknopingspunt vormen voor verder onderzoek naar behandeling. 

Genen en gedrag (Kabuki syndroom)

Klinische Genetica Maastricht UMC+, Genetica Radboudumc Nijmegen en Topklinisch centrum voor Neuropsychiatrie van het Vincent van Gogh brengen het gedrag van mensen met het Kabuki syndroom in kaart. Om uitgebreid onderzoek te kunnen doen, zijn wij op zoek naar zoveel mogelijk kinderen en volwassenen met het Kabuki syndroom.

Meer weten?
Mw. drs. L.C.M. van Dongen, psycholoog: 
lvandongen@vvgi.nl 

Selectie publicaties

Over veel zeldzame aandoeningen wordt gepubliceerd, vaak in samenwerkingsverband. Wij hebben een aantal wetenschappelijke artikelen op een rij gezet. 

PURA syndrome: clinical delineation and genotype-phenotype study in 32 individuals with review of published literature. Reijnders MRF, Janowski R, Alvi M, Self JE, van Essen TJ, Vreeburg M, Rouhl RPW, Stevens SJC, Stegmann APA, Schieving J, Pfundt R, van Dijk K, Smeets E, Stumpel CTRM, Bok LA, Cobben JM, Engelen M, Mansour S, Whiteford M, Chandler KE, Douzgou S, Cooper NS, Tan EC, Foo R, Lai AHM, Rankin J, Green A, Lönnqvist T, Isohanni P, Williams S, Ruhoy I, Carvalho KS, Dowling JJ, Lev DL, Sterbova K, Lassuthova P, Neupauerová J, Waugh JL, Keros S, Clayton-Smith J, Smithson SF, Brunner HG, van Hoeckel C, Anderson M, Clowes VE, Siu VM, Ddd Study T, Selber P, Leventer RJ, Nellaker C, Niessing D, Hunt D, Baralle D. J Med Genet. 2018;55(2):104-113.
Zie ook: Pubmed
In dit artikel wordt een aantal personen gebundeld met een PURA-mutatie, gevonden in het exoomonderzoek. Onder anderen een volwassen jongeman die al jaren in Veldhoven werd gevolgd en waar de familie nu duidelijkheid kreeg over zijn medische diagnose.

The 6p25 deletion syndrome: An update on a rare neurocristopathy. de Vos IJ, Stegmann AP, Webers CA, Stumpel CT. Ophthalmic Genet. 2017 Mar-Apr;38(2):101-107. Review.
Zie ook: Pubmed
Een voorbeeld hoe vanuit een enkele patiënt de kennis over vroege neuronale ontwikkeling een update kan krijgen. Ook een voorbeeld hoe een jonge collega, toen nog student geneeskunde tot een fraaie publicatie kan komen.

De Novo Mutations in SON Disrupt RNA Splicing of Genes Essential for Brain Development and Metabolism, Causing an Intellectual-Disability Syndrome. Kim JH, Shinde DN, Reijnders MRF, Hauser NS, Belmonte RL, Wilson GR, Bosch DGM, Bubulya PA, Shashi V, Petrovski S, Stone JK, Park EY, Veltman JA, Sinnema M, Stumpel CTRM, Draaisma JM, Nicolai J, University of Washington Center for Mendelian Genomics, Yntema HG, Lindstrom K, de Vries BBA, Jewett T, Santoro SL, Vogt J, Deciphering Developmental Disorders Study, Bachman KK, Seeley AH, Krokosky A, Turner C, Rohena L, Hempel M, Kortüm F, Lessel D, Neu A, Strom TM, Wieczorek D, Bramswig N, Laccone FA, Behunova J, Rehder H, Gordon CT, Rio M, Romana S, Tang S, El-Khechen D, Cho MT, McWalter K, Douglas G, Baskin B, Begtrup A, Funari T, Schoch K7, Stegmann APA, Stevens SJC, Zhang DE, Traver D, Yao X, MacArthur DG, Brunner HG, Mancini GM, Myers RM, Owen LB, Lim ST, Stachura DL, Vissers LELM, Ahn EYE. Am J Hum Genet. 2016 Sep 1;99(3):711-719.
Zie ook: Pubmed
Dit is het eerste artikel dat over een aantal personen met een SON-mutatie gaat. Een zeer zeldzame aandoening, maar twee van ‘onze’ kinderen bleken op hetzelfde dagverblijf te zitten. Een van de moeders heeft een boek geschreven over het leven met hun kind: ‘En toen kwam Jesse’ (Hebban).

Growth Hormone Therapy in Children with Kabuki Syndrome: 1-year Treatment Results. Dina A. Schott, Willem J.M. Gerver,  Constance T.R.M. Stumpel. Horm Res Paediatr. 2017;88(3-4):258-264.
Zie ook: Pubmed
Een belangrijk artikel over het positieve effect van groeihormoontherapie bij kinderen met Kabuki syndroom. Dit onderzoek heeft in meer artikelen geresulteerd en in promotie op dit onderzoek door Nina Schott.

Mutations in DDX3X Are a Common Cause of Unexplained Intellectual Disability with Gender-Specific Effects on Wnt Signaling. Snijders Blok L, Madsen E, Juusola J, Gilissen C, Baralle D, Reijnders MR, Venselaar H, Helsmoortel C, Cho MT, Hoischen A, Vissers LE, Koemans TS, Wissink-Lindhout W, Eichler EE, Romano C, Van Esch H, Stumpel C, Vreeburg M, Smeets E, Oberndorff K, van Bon BW, Shaw M, Gecz J, Haan E, Bienek M, Jensen C, Loeys BL, Van Dijck A, Innes AM, Racher H, Vermeer S, Di Donato N, Rump A, Tatton-Brown K, Parker MJ, Henderson A, Lynch SA, Fryer A, Ross A, Vasudevan P, Kini U, Newbury-Ecob R, Chandler K, Male A; DDD Study, Dijkstra S, Schieving J, Giltay J, van Gassen KL, Schuurs-Hoeijmakers J, Tan PL, Pediaditakis I, Haas SA, Retterer K, Reed P, Monaghan KG, Haverfield E, Natowicz M, Myers A, Kruer MC, Stein Q, Strauss KA, Brigatti KW, Keating K, Burton BK, Kim KH, Charrow J, Norman J, Foster-Barber A, Kline AD, Kimball A, Zackai E, Harr M, Fox J, McLaughlin J, Lindstrom K, Haude KM, van Roozendaal K, Brunner H, Chung WK, Kooy RF, Pfundt R, Kalscheuer V, Mehta SG, Katsanis N, Kleefstra T. Am J Hum Genet. 2015 Aug 6;97(2):343-52.
Zie ook: Pubmed
Een van de patiënten in deze serie is een volwassen vrouw die via een andere klinische diagnose, namelijk Haspeslagh syndroom, uiteindelijk een DDX3X-mutatie bleek te hebben. Klinisch genetisch onderzoek betekent volhouden.