Thiopurine metabolisme

Thiopurine methyltransferase (TPMT) speelt een cruciale rol in het metabolisme van thiopurines (azathioprine en 6-mercaptopurine) (1). Het is bekend dat personen met een verlaagde TPMT activiteit een hogere kans hebben op bijwerkingen bij de behandeling met thiopurines (o.a. myelosuppressie). Deze bijwerkingen zijn te voorkomen door het aanpassen van de thiopurine dosering bij personen met een verlaagde TPMT activiteit. Ongeveer 10% van de populatie heeft een verlaagde TPMT enzym activiteit. Deze verlaagde enzym activiteit kan voor een groot deel verklaard worden door genetische variatie in het TPMT gen (2).

Ons eigen onderzoek en recente literatuur geeft aan dat genotyperen van de drie meest voorkomende varianten in het TPMT gen (TPMT*2, TPMT*3A en TPMT*3C) en een daarop volgende thiopurine dosis reductie resulteert in een significante daling van het aantal personen die myelosuppressie ontwikkelen. In personen met een genetische variant daalt het aantal gevallen van myelosuppressie van 22,9% naar 2,6%. Tevens is het bekend dat niet alle gevallen van myelosuppressie te 'vangen' zijn met het genotyperen van de drie meest voorkomende varianten in het TPMT gen. Een klein deel van de populatie (<0.01%) zal een zeldzame variant in het TPMT gen dragen die kan leiden tot een verlaagde TPMT enzym activiteit. Daarom worden ook de zeldzamere TPMT varianten getest (*4 t/m*18). Het kan ook voorkomen dat iemand twee zeldzame varianten op twee allelen draagt (bijvoorbeeld *3B en *3C). In dit geval zal een persoon onterecht als iemand met een intermediaire (i.p.v. afwezige) enzym activiteit geclassificeerd worden. Bovendien kan genetische variatie buiten het TPMT gen (transregulatie) een effect hebben op de TPMT enzym activiteit. In deze laatste gevallen kan alleen TPMT enzym activiteit meting uitsluitsel geven over de TPMT activiteit (enzymbepaling kan enkel in overleg aangevraagd worden bij ons laboratorium). Dit geldt ook voor personen met een verlaagde enzym activiteit veroorzaakt door niet-genetische (omgevings)factoren (3). Niettemin ontwikkelt ongeveer 7% van de personen met een normale enzymactiviteit myelosuppressie.

Een ander enzym in het thiopurine metabolisme is het enzym hydrolase/8-oxo-7,8-dihydrodeoxyguanosine trifosfaat pyrofosfatase (NUDT15). NUDT15 hydrolyseert het cytotoxische thioguanine tot het minder actieve thioguanine monofosfaat. Een afgenomen activiteit van NUDT15 heeft tot gevolg dat meer thioguanine trifosfaat in het DNA wordt opgenomen en resulteert daaropvolgend in meer door apoptose gerelateerde schade en toxiciteit (4). Er is een associatie gevonden tussen afwijkingen in het NUDT15 gen en thiopurine-geïnduceerde myelosuppressie (5). Uit onderzoek bleek dat bij patiënten met een variatie het ontstaan van een myelosuppressie eerder plaats vond. Het wordt dan ook verwacht dat patiënten met een variatie in het NUDT15 gen, welke de activiteit verlaagd, zal resulteren in hogere levels van actieve metabolieten. 

In patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) is aangetoond dat bij de aanwezigheid van een specifieke NUDT15 variant de standaard dosis 6-mercaptopurine (6-MP) minder goed verdragen kon worden (6). Meerdere studies laten zien dat patiënten met een NUDT15 variant thiopurine-geïnduceerde  myelosuppressie ontwikkelen en dat de behandeling van de patiënten moet gebeuren met een lagere dosis. De meeste studies zijn gedaan bij patiënten met ALL maar het wordt niet verwacht dat niet hetzelfde geldt voor patiënten met chronische darmziekten (IBD).

Voor NUDT15 zijn meerdere varianten in de literatuur beschreven. Voor de variant rs116855232 (c.415C>T) (allel *2 en *3) bestaat de meeste onderbouwing dat deze tot een volledig disfunctioneel enzym leidt. De frequentie van voorkomen van de verschillende NUDT15-allelen alsmede van de verschillende fenotypes kent een sterke variatie tussen bevolkingsgroepen. NUDT15-varianten komen vaak voor bij patiënten van Oost-Aziatische, Zuid-Aziatische of (Latijns-)Amerikaanse afkomst. De meest voorkomende allelen in deze bevolkingsgroepen zijn *2 en/of *3. NUDT15-varianten komen weinig voor bij patiënten van Europese of Afrikaanse afkomst. Er zijn geen prevalentiegegevens bekend voor de Nederlandse bevolking. Naast *2 en *3 worden tevens de varianten *4, *5, *6 en *9 getest op basis van recente aanbevelingen (7). 

Referenties

1. Derijks LJ, Wong DR. Pharmacogenetics of thiopurines in inflammatory bowel disease. Curr Pharm Des. 2010;16:145-54.
2. Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M, Zanger UM, Schwab M. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004;14:407-17.
3. Sahasranaman S, Howard D, Roy S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:753-67.
4. Stocco G, Cheok MH, Crews KR, Dervieux T, French D, Pei D, Yang W, Cheng C, Pui CH, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of inosine triphosphate pyrophosphatase is a determinant of  mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:164-72.
5. Yank SK, Honk M, Baek J, et al. A Common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nat Genet 2014;46:1017-20.
6. Yang JJ, Landier W, Yang W, et al. Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2015;33:1235-42.
7. Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, et al. TPMT and NUDT15 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics. Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase. The Journal of Molecular Diagnostics 2022;24(10):1051-63.