Farmacogeneticapakketten

Cytochroom P450 (CYP) genen zijn betrokken bij de afbraak van verschillende medicaties (1). De CYP enzymen doen hun werk voornamelijk in de lever. Deze zogenaamde fase 1 enzymen zijn betrokken bij onder andere oxidatie en reductie van endogene lipofiele stoffen en exogene stoffen, met als doel deze meer hydrofiel te maken om op deze manier uitscheiding via de urine te bewerkstelligen. Het humane genoom bevat 57 CYP genen. De CYP genen bevatten veel genetische varianten die zowel een verhoogde als een verlaagde activiteit van de CYP enzymen kunnen geven. De CYP genen zijn betrokken bij de omzetting van ca. 90% van de medicijnen die regelmatig worden voorgeschreven. Tevens kan de enzym activiteit beïnvloed worden door omgevingsfactoren zoals voedsel en co-medicatie (2).

Voor alle CYP genen kan het genotype maar gedeeltelijk de enzymatische activiteit verklaren, daarom dient in acht te worden genomen dat genotyperen een handvat voor de dosering van de medicatie is. In een publicatie van de farmacogenetica werkgroep Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) is een overzicht te vinden van medicijnen waarvoor doseringsrichtlijnen zijn opgesteld (3).

CYP2D6 metaboliseert ongeveer 25% van medicijnen die vaak gebruikt worden zoals antidepressiva, antipsychotica, opioïden, tamoxifen, anti-aritmica. Tot nu toe zijn meer dan 100 genetische varianten in het CYP2D6 gen beschreven. Tevens kunnen deletie of duplicaties van het complete gen voorkomen. Deze genetische variaties kunnen resulteren in een verhoogde of (sterk) verlaagde CYP2D6 enzym activiteit. Afhankelijk van de combinatie van genetische variaties kunnen personen in vier klasse van CYP2D6 activiteit ingedeeld worden, dit varieert van geen (10% van de Kaukasische bevolking) CYP2D6 enzymactiviteit tot een sterk verhoogde activiteit (4).

CYP2C9 komt voornamelijk tot expressie in de lever en metaboliseert zo’n 15-20% van alle medicatie die een fase 1 metabolisme ondergaan. Het CYP2C9 gen is zeer polymorf, een deel van de beschreven genetische varianten in het gen hebben effect op de enzym activiteit van CYP2C9. Patiënten met een verlaagde enzym activiteit hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van bijwerkingen met name voor CYP2C9 substraten met een klein therapeutische window zoals fenytoïne en tolbutamide (5, 6).

CYP2C19 is een van de CYP enzymen die het laagst tot expressie komt in de lever en is betrokken bij de metabolisatie van ca. 5% van de veel gebruikte medicijnen. De beschreven genetische varianten in het CYP2C19 gen resulteren over het algemeen in een verlaagde CYP2C19 enzym activiteit. In totaal draagt 25-30% van de Kaukasische populatie en 60% van de Aziatische populatie een variant die resulteert in een verlaagde activiteit van het CYP2C19 enzym. Dus deze personen zullen een lagere metabolisatie hebben van medicijnen die via CYP2C19 omgezet worden.6 Meer recent is een variant beschreven die een verhoogde CYP2C19 enzym activiteit geeft (7).
 

CYP3A4 en CYP3A5 zorgen in de lever voor 30-50% van de metabolisatie van alle CYP enzymen. Voor CYP3A5 geldt dat de normale situatie een lage enzymactiviteit is (homozygoot voor de verminderd werkzame variant). Een klein deel van de populatie heeft juist een gedeeltelijk of volledig werkzaam enzym. Dit heeft als consequentie dat deze patiënten bij een normale dosis versneld metaboliseren en dus onder-gedoseerd worden. In CYP3A4 wordt een variant getest die resulteert in verhoogde enzymatische activiteit. Dit heeft tot gevolg dat geneesmiddelen te snel afgebroken worden, wat resulteert in een (te) lage medicijnspiegel. Dit heeft in het bijzonder consequenties voor geneesmiddelen die een zeer smal werkzaam gebied hebben, waaronder bijvoorbeeld Tacrolimus (8-9).
 

CYP1A2 komt alleen in de lever tot expressie en metaboliseert naast cafeïne ook geneesmiddelen zoals theophylline en naproxen (10, 11). Als deze substraten of medicijnen samen met een inhibitor zoals onder andere grapefruitsap, fluvoxamine of het antibioticum ciprofloxacine ingenomen wordt kunnen serumwaarden ervan dusdanig stijgen dat toxiciteit kan optreden (12). Inductie van het CYP1A2 metabolisme en daardoor versnelde afbraak van medicijnen kan worden veroorzaakt door vooral roken en ook door het eten van bijvoorbeeld spruitjes, broccoli, kool en boven houtskool gebakken voedsel (aangebakken vlees) (13). Genetische varianten van CYP1A2 kunnen gevoeliger of juist minder gevoelig zijn voor inductie door bijvoorbeeld roken. Indien een patiënt stopt met roken terwijl de te nemen medicatie niet aangepast wordt kunnen hierdoor de spiegels (gevaarlijk) te hoog worden.

CYP2B6 is het voornaamste metaboliserende enzym voor een aantal geneesmiddelen, waaronder efavirenz. CYP2B6 is een hydroxylerend enzym. Variaties in de activiteit van CYP2B6 kunnen leiden tot een toe- of afname van de metabolisering van geneesmiddelen. De oorzaken van variaties in de activiteit van CYP2B6 zijn voor een deel niet-genetisch. CYP2B6 wordt geïnduceerd door xenobiotica, waaronder pesticiden en geneesmiddelen als efavirenz, rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, cyclofosfamide, carbamazepine, artemisininederivaten, metamizol, ritonavir en statines. Bij deze inductie spelen waarschijnlijk de constitutieve androstaanreceptor en de pregnaan-Xreceptor een rol. CYP2B6 wordt geremd door geneesmiddelen als clopidogrel, ticlopidine en thiotepa. Daarnaast kunnen variaties in het gen dat codeert voor CYP2B6 leiden tot een verlaagde of afwezige enzymactiviteit.
 

Lees hier meer over dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD).

SLCO1B1 codeert voor de Organic Anion Transporter Protein 1B1 (OATP1B1). Statines remmen de productie van cholesterol door remming van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym areductase. Dit enzym bevindt zich in de lever en is een van de enzymen in de biosyntheseroute van cholesterol. Statines kunnen myopathie induceren: toename van de plasmaconcentratie van creatinekinase tot meer dan 10 maal de bovenlimiet van normaal, vaak gepaard gaand met spierpijn. In ernstige gevallen kan dit leiden tot spierafbraak waarbij myoglobine vrijkomt (rabdomyolyse). Het risico op myopathie neemt toe bij hoge doseringen en bij aandoeningen die de plasmaconcentratie van statines verhogen, zoals nier- of leverfunctiestoornis. De organisch anion transporter 1B1 speelt een belangrijke rol bij het transport van statines van de poortader naar de levercellen. Polymorfismen die de activiteit van deze transporter verminderen, kunnen daarom leiden tot afname van de hoeveelheid statine in de lever en toename van de plasmaconcentratie van het statine. Dit laatste kan het risico op myopathie verhogen.
 

Lees hier meer over thiopurine metabolisme (thiopurine methyltransferase (TPMT) en nudixhydrolase 15 (NUDT15)).

Uridine difosfaat-glucuronosyltransferases (UGT), waartoe het isoenzym UGT1A1 behoort, zijn betrokken bij de glucuronidering van veel geneesmiddelen en endogene substraten. De UGT-superfamilie is verdeeld in de UGT1- en UGT2-familie. Voor UGT1 zijn de functionele eiwitten UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A9 en UGT1A10 bekend. UGT1A1 katalyseert de glucuronidering van bilirubine, het komt tot expressie in verschillende weefsels, waaronder lever, darmen en maag. Variaties in het gen dat codeert voor UGT1A1 kunnen leiden tot een verlaagde, verhoogde of afwezige enzymactiviteit. Het verschil in metabole capaciteit kan therapeutische consequenties hebben wanneer de plasmaconcentratie gerelateerd is aan het effect of het optreden van bijwerkingen. Een aanpassing van de standaarddosis of de keuze voor een ander geneesmiddel kan dan nodig zijn. Omdat het genotype slechts voor een deel de metabole capaciteit bepaalt zijn adviezen voor dosisaanpassing op basis van het genotype niet meer dan een handvat om de gewenste plasmaconcentratie te bereiken.
 

Vitamine K is een essentiële cofactor voor de carboxylering van glutaminezuurresiduen op stollingsfactoren II, VII, IX en X en de anti-stollingseiwitten C, S en Z. Vitamine K is inactief in de geoxideerde vorm (vitamine-K-2,3- epoxide) en actief in de gereduceerde vorm (vitamine-Khydrochinon). Het enzym vitamine-K-2,3-epoxidereductase (VKOR) regenereert inactief vitamine K tot de actieve vorm. Cumarines remmen VKOR en zorgen op deze wijze voor een verminderde stollingsactiviteit. VKOR is een enzymcomplex bestaande uit meerdere eiwitketens. Een van deze ketens wordt VKOR, subeenheid 1 (VKORC1) genoemd. Variaties in het VKORC1-gen kunnen leiden tot een verminderde productie van VKORC1 en daarmee van VKOR en op deze wijze het effect van cumarines verhogen.
 

1. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138:103-41.
2. Drug Interactions Flockhart Table (website Indiana University).
3. 3 Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee AH, Mulder H, Rongen GA, van Schaik RH, Schalekamp T, Touw DJ, van der Weide J, Wilffert B, Deneer VH, Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte--an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:662-73.
4. Teh LK, Bertilsson L. Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27:55-67.
5. Van Booven D, Marsh S, McLeod H, Carrillo MW, Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9. Pharmacogenet Genomics. 2010;20:277-81.
6. Rosemary J, Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance. Curr Clin Pharmacol. 2007;2:93-109.
7. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, Cooley C, Lithgow J. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:222-30.
8. van Schaik RH, de Wildt SN, van Iperen NM, Uitterlinden AG, van den Anker JN, Lindemans J. CYP3A4-V polymorphism detection by PCR-restriction fragment length polymorphism analysis and its allelic frequency among 199 Dutch Caucasians. Clin Chem. 2000 Nov;46(11):1834-6.
9. Op den Buijsch RA, Christiaans MH, Stolk LM, de Vries JE, Cheung CY, Undre NA, van Hooff JP, van Dieijen-Visser MP, Bekers O. Tacrolimus pharmacokinetics and pharmacogenetics: influence of adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) and cytochrome (CYP) 3A polymorphisms. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 427-435.
10. Miners JO, Coulter S, Tukey RH, Veronese ME, Birkett DJ. Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen. Biochem Pharmacol 1996;51:1003-8.
11. Faber MS, Jetter A, Fuhr U. Assessment of CYP1A2 Activity in Clinical Practice: Why, How, and When? Basic Clinl Pharmacol Toxicol 2005; 97: 125–34.
12. Becquemont L, Le Bot MA, Riche C, Funck-Brentano C, Jaillon P, Beaune P. Use of heterologously expressed human cytochrome P450 1A2 to predict tacrine-fluvoxamine drug interaction in man. Pharmacogenetics 1998;8:101-8.
13. Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998;18:251-72.