Om deze website te kunnen gebruiken dient u Javascript in te schakelen.

Expertise Klinische Genetica

Farmacogenetica

Geneesmiddelen werken niet bij iedereen hetzelfde. Soms slaat medicatie meteen naar behoren aan, in andere gevallen treden er bijwerkingen op of blijft het effect uit. Er moet dan naar een alternatief worden gezocht. Deze verschillen in reactie op medicatie hebben meerdere onderliggende oorzaken. Bekende oorzaken zijn omgevingsfactoren, zoals roken en voeding, comedicatie of een onderliggende ziekte. Maar het is ook voor een belangrijk deel aangeboren. Een klein aantal genen is betrokken bij de omzetting van veel medicijnen. Farmacogenetica richt zich op het in kaart brengen van variatie in genen die een rol spelen in de omzetting van medicijnen.

Geneesmiddelen op maat

Farmacogenetica is een belangrijke vorm van diagnostiek bij het verstrekken van therapie op maat. Het testen van bekende variaties in die genen met een effect op omzetting van medicatie vóór aanvang van therapie, helpt om de therapierespons te voorspellen.

Een genetische variatie kan ervoor zorgen dat medicatie langzamer wordt omgezet, waardoor de kans op bijwerkingen groter is dan normaal. Of een variatie zorgt voor een versnelde omzetting, waardoor de medicatie niet lang genoeg in het lichaam aanwezig is om naar behoren te werken.

Vooraf testen zorgt ervoor dat de patiënt weet wat hij/zij kan verwachten van de therapie. Het voorkómen van bijwerkingen is immers beter dan ze te genezen.

Capsules met DNA-helix

Aanbod individuele genen

Voor onderstaande genen bieden wij farmacogenetica aan. Meer informatie over de beschikbare testen voor specifieke genen vindt u in het uitklapmenu.

  • Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)

    Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is betrokken bij de eliminatie van fluoropyrimidines (zoals 5-fluorouracil, capacetabine en tegafur) uit het lichaam. Deze medicatie wordt vaak gebruikt bij de behandeling van tumoren. Literatuur geeft aan dat er grote intra en inter-individuele variatie is in de DPD enzym activiteit. Dit is een observatie die overeenkomt met onze bevindingen in de DPD enzymdiagnostiek. Variatie in de enzym activiteit is gedeeltelijk te verklaren door genetische variatie in het DPYD gen wat codeert voor het DPD enzym maar ook comedicatie kan een effect hebben op de DPD activiteit. Personen met een verlaagde DPD enzymactiviteit (3-5% van de populatie) hebben een verlaagde klaring van fluoropyrimidines en daarmee een toegenomen half-waarde tijd van de medicatie wat resulteert in een verhoogd risico op de ontwikkeling van dosisafhankelijke (levensbedreigende) bijwerkingen (zoals myelosuppressie, mucositis, neurotoxiciteit, hand–voet syndroom en diarree) (1).

    Om zo veel mogelijk gevallen van een DPD deficiënte te detecteren bieden wij diagnostiek aan die bestaat uit een combinatie van DPD enzymactiviteit met een genetische analyse van vier varianten in het DPYD gen (DPYD*2A, DPYD*13, c.2846A>T (rs67376789) en 1129-5923C>G (rs75017182) die geassocieerd zijn met een verlaagde DPD enzymactiviteit. Deze combinatie biedt meerwaarde omdat genetische analyse van de meest voorkomende varianten in het DPYD gen niet alle gevallen van een verlaagde DPD enzym activiteit verklaren. Een verlaagde enzymactiviteit kan ook ontstaan door de aanwezigheid van andere zeldzame genetische varianten in het DPYD gen. Recente studies geven aan dat ook gehele of gedeeltelijke deleties van het DPYD gen kunnen voorkomen (2). Deze deleties worden niet geïdentificeerd door het screenen van alleen de meest voorkomende varianten in het DPYD gen maar de personen met een deletie hebben wel een verlaagde enzymactiviteit.

    Meta-analyse toont aan dat van personen met een variant in het DPYD gen (DPYD*2 of rs67376789) ~70% ernstige bijwerkingen ontwikkeld tijdens de behandeling met fluoropyrimidines terwijl maar ~30% van de patiënten zonder deze varianten een bijwerking ontwikkelden (3). Een tweede studie laat zien dat dosering op basis van de DPD enzymactiviteit resulteert een vermindering van ernstige bijwerkingen van 22% in patiënten behandeld met een standaard 5-fluorouracil dosis tot 9% in patiënten behandeld met een op de enzymactiviteit gebaseerde 5-fluorouracil dosis (4). Ons eigen werk heeft laten zien dat de correlatie tussen de aanwezigheid van de klinisch relevante DPYD varianten en de DPD enzymactiviteit niet voor alle varianten goed is. Vandaar dat het ons zinvoller lijkt om zowel DPD enzymactiviteit te bepalen als de DPYD genotypering uit te voeren in plaats van beide bepalingen apart (5).

    Referenties

    1. Deenen MJ, Cats A, Mandigers CM, Soesan M, Terpstra WE, Beijnen JH, Schellens JH. Prevention of severe toxicity from capecitabine, 5-fluorouracil and tegafur by screening for DPD-deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4934.
    2. van Kuilenburg AB, Meijer J, Mul AN, Meinsma R, Schmid V, Dobritzsch D, Hennekam RC, Mannens MM, Kiechle M, Etienne-Grimaldi MC, Klümpen HJ, Maring JG, Derleyn VA, Maartense E, Milano G, Vijzelaar R, Gross E. Intragenic deletions and a deep intronic mutation affecting pre-mRNA splicing in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene as novel mechanisms causing 5-fluorouracil toxicity. Human Genetics 2010;128:529-38.
    3. Terrazzino S, Cargnin S, Del Re M, Danesi R, Canonico PL, Genazzani AA. DPYD IVS14+1G>A and 2846A>T genotyping for the prediction of severe fluoropyrimidine-related toxicity: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2013;14:1255-72.
    4. Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, Varoquaux A, Frances N, Marouani H, Giovanni A, Ferri-Dessens RM, Chefrour M, Favre R, Duffaud F, Seitz JF, Zanaret M, Lacarelle B, Mercier C. DPD-based adaptive dosing of 5-FU in patients with head and neck cancer: impact on treatment efficacy and toxicity. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:49-56.
    5. Coenen MJH, Paulussen ADC, Breuer M, Lindhout M, Tserpelis DCJ, Steyls A,  Bierau J, van den Bosch BJC.  Evolution of Dihydropyrimidine Dehydrogenase Diagnostic Testing in a Single Center during an 8-Year Period of Time. Current Therapeutic Research 2019;90:1–7.
  • Thiopurine metabolisme: thiopurine methyltransferase (TPMT) en Inosine triphosphatase (ITPA)

    Thiopurine methyltransferase

    Thiopurine methyltransferase (TPMT) speelt een cruciale rol in het metabolisme van thiopurines (azathioprine en 6-mercaptopurine) (1). Het is bekend dat personen met een verlaagde TPMT-activiteit een hogere kans hebben op bijwerkingen bij de behandeling met thiopurines (onder andere myelosuppressie). Deze bijwerkingen zijn te voorkomen door het aanpassen van de thiopurinedosering bij personen met een verlaagde TPMT-activiteit. Ongeveer 10% van de populatie heeft een verlaagde TPMT-enzymactiviteit. Deze verlaagde enzymactiviteit kan voor een groot deel verklaard worden door genetische variatie in het TPMT-gen (2).

    Ons eigen onderzoek en recente literatuur geeft aan dat genotyperen van de drie meest voorkomende varianten in het TPMT gen (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B,  en TPMT*3C) en een daarop volgende thiopurine dosisreductie resulteert in een significante daling van het aantal personen die myelosuppressie ontwikkelen. In personen met een genetische variant daalt het aantal gevallen van myelosuppressie van 22,9% naar 2,6%. Tevens is het bekend dat niet alle gevallen van myelosuppressie te 'vangen' zijn met het genotyperen van de drie meest voorkomende varianten in het TPMT gen. Een klein deel van de populatie (<0.01%) zal een zeldzame variant in het TPMT gen dragen die kan leiden tot een verlaagde TPMT enzymactiviteit en het kan voorkomen dat iemand twee zeldzame varianten op twee allelen draagt (bijvoorbeeld *3B en *3C). In het laatste geval zal een persoon onterecht als iemand met een intermediaire (in plaats van afwezige) enzymactiviteit geclassificeerd worden. Bovendien kan genetische variatie buiten het TPMT gen (transregulatie) een effect hebben op de TPMT enzymactiviteit. In deze laatste gevallen kan alleen TPMT enzymactiviteit meting uitsluitsel geven over de TPMT activiteit  (enzymbepaling kan in overleg aangevraagd worden bij ons laboratorium). Dit geldt ook voor personen met een verlaagde enzymsactiviteit veroorzaakt door niet-genetische (omgevings)factoren (3). Niettemin ontwikkelt ongeveer 7% van de personen met een normale enzymactiviteit myelosuppressie.

    Inosine triphosphatase

    Een tweede enzym cruciaal in het thiopurinemetabolisme is inosine triphosphatase (ITPase) (4). Genetische variatie in het gen kan resulteren in een verlaagde enzymactiviteit van ITPase. Verschillende studies suggereren dat personen met een verlaagde ITPase-enzymactiviteit een grotere kans hebben op de ontwikkeling van thiopurine gerelateerde bijwerkingen. Bij patiënten met acute lymfatische leukemie is het aangetoond dat aanpassing van de thiopurinedosering op basis van het ITPase-genotype resulteert in minder thiopurine gerelateerde bijwerkingen met name voor patiënten met een verlaagde TPMT-enzymactiviteit.

    De verlaagde enzymactiviteit (1) kan voor een deel verklaard worden door genetische variatie in het ITPA gen. Het effect op de enzym activiteit van twee veel voorkomende varianten in het ITPA gen is veelvuldig beschreven. Voor zeldzame en nieuwe varianten in het ITPA gen zal een combinatie met een enzymmeting uitsluitsel moeten geven of een variant effect heeft op de enzymactiviteit (enzymbepaling kan in overleg aangevraagd worden bij ons laboratorium). Voor patiënten met acute lymfatische leukemie (zonder een variant in het TPMT gen) is aangetoond dat de kans op de ontwikkeling van neutropenie (te kort aan witte bloedcellen) drie keer groter voor personen met een variant in het ITPA gen in vergelijking met personen zonder een genetische variant (5).

    Referenties

    1. Derijks LJ, Wong DR. Pharmacogenetics of thiopurines in inflammatory bowel disease. Curr Pharm Des. 2010;16:145-54.
    2. Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M, Zanger UM, Schwab M. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004;14:407-17.
    3. Sahasranaman S, Howard D, Roy S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:753-67.
    4. Bakker JA, Lindhout M, Habets DD, van den Wijngaard A, Paulussen AD, Bierau J. The effect of ITPA polymorphisms on the enzyme kinetic properties of human erythrocyte inosine triphosphatase toward its substrates ITP and 6-Thio-ITP. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011;30:839-49.
    5. Stocco G, Cheok MH, Crews KR, Dervieux T, French D, Pei D, Yang W, Cheng C, Pui CH, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of inosine triphosphate pyrophosphatase is a determinant of  mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:164-72.
  • Cytochroom P450

    Cytochroom P450 (CYP) genen zijn betrokken bij de afbraak van verschillende medicaties (1). De CYP enzymen doen hun werk voornamelijk in de lever. Deze zogenaamde fase 1 enzymen zijn betrokken bij onder andere oxidatie en reductie van endogene lipofiele stoffen en exogene stoffen, met als doel deze meer hydrofiel te maken om op deze manier uitscheiding via de urine te bewerkstelligen. Het humane genoom bevat 57 CYP genen. De CYP genen bevatten veel genetische varianten die zowel een verhoogde als een verlaagde activiteit van de CYP enzymen kunnen geven. De CYP genen zijn betrokken bij de omzetting van ca. 90% van de medicijnen die regelmatig worden voorgeschreven. Tevens kan de enzym activiteit beïnvloed worden door omgevingsfactoren zoals voedsel en co-medicatie (2).

    Voor alle CYP genen kan het genotype maar gedeeltelijk de enzymatische activiteit verklaren, daarom dient in acht te worden genomen dat genotyperen een handvat voor de dosering van de medicatie is. In een publicatie van de farmacogenetica werkgroep Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) is een overzicht te vinden van medicijnen waarvoor doseringsrichtlijnen zijn opgesteld (3).

    CYP2D6

    CYP2D6 metaboliseert ongeveer 25% van medicijnen die vaak gebruikt worden zoals antidepressiva, antipsychotica, opioiïden, tamoxifen, anti-aritmica. Tot nu toe zijn meer dan 100 genetische varianten in het CYP2D6 gen beschreven. Tevens kunnen deletie of duplicaties van het complete gen voorkomen. Deze genetische variaties kunnen resulteren in een verhoogde of (sterk) verlaagde CYP2D6 enzym activiteit. Afhankelijk van de combinatie van genetische variaties kunnen personen in vier klasse van CYP2D6 activiteit ingedeeld worden, dit varieert van geen (10% van de Kaukasische bevolking) CYP2D6 enzymactiviteit tot een sterk verhoogde activiteit (4).

    CYP2C9

    CYP2C9 komt voornamelijk tot expressie in de lever en metaboliseert zo’n 15-20% van alle medicatie die een fase 1 metabolisme ondergaan. Het CYP2C9 gen is zeer polymorf, een deel van de beschreven genetische varianten in het gen hebben effect op de enzym activiteit van CYP2C9. Patiënten met een verlaagde enzym activiteit hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van bijwerkingen met name voor CYP2C9 substraten met een klein therapeutische window zoals fenytoïne en tolbutamide (5, 6).

    CYP2C19

    CYP2C19 is een van de CYP enzymen die het laagst tot expressie komt in de lever en is betrokken bij de metabolisatie van ca. 5% van de veel gebruikte medicijnen. De beschreven genetische varianten in het CYP2C19 gen resulteren over het algemeen in een verlaagde CYP2C19 enzym activiteit. In totaal draagt 25-30% van de Kaukasische populatie en 60% van de Aziatische populatie een variant die resulteert in een verlaagde activiteit van het CYP2C19 enzym. Dus deze personen zullen een lagere metabolisatie hebben van medicijnen die via CYP2C19 omgezet worden.6 Meer recent is een variant beschreven die een verhoogde CYP2C19 enzym activiteit geeft (7).

    CYP3A4/CYP3A5

    CYP3A4 en CYP3A5 zorgen in de lever voor meer dan 50% van de metabolisatie van alle CYP enzymen. Voor CYP3A5 geldt dat de normale situatie een lage enzymactiviteit is (homozygoot voor de verminderd werkzame variant). Een klein deel van de populatie heeft juist een gedeeltelijk of volledig werkzaam enzym. Dit heeft als consequentie dat deze patiënten bij een normale dosis versneld metaboliseren en dus onder-gedoseerd worden. In CYP3A4 wordt een variant getest die resulteert in verhoogde enzymatische activiteit. Dit heeft tot gevolg dat geneesmiddelen te snel afgebroken worden, wat resulteert in een (te) lage medicijnspiegel. Dit heeft in het bijzonder consequenties voor geneesmiddelen die een zeer smal werkzaam gebied hebben, waaronder bijvoorbeeld Tacrolimus (8-9).

    CYP1A2

    CYP1A2 komt alleen in de lever tot expressie en metaboliseert naast cafeïne ook geneesmiddelen zoals theophylline en naproxen.10,11 Als deze substraten of medicijnen samen met een inhibitor zoals o.a. grapefruitsap, fluvoxamine of het antibioticum ciprofloxacine ingenomen wordt kunnen serum waarden ervan dusdanig stijgen dat toxiciteit kan optreden.12 Inductie van het CYP1A2 metabolisme en daardoor versnelde afbraak van medicijnen kan worden veroorzaakt door vooral roken en ook door het eten van bijvoorbeeld spruitjes, broccoli, kool en boven houdskool gebakken voedsel (aangebakken vlees).13 Genetische varianten van CYP1A2 kunnen gevoeliger of juist minder gevoelig zijn voor inductie door bijvoorbeeld roken. Indien een patiënt stopt met roken terwijl de te nemen medicatie niet aangepast wordt kunnen hierdoor de spiegels (gevaarlijk) te hoog worden.

    Referenties

    1. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138:103-41.
    2. Drug Interactions Flockhart Table on website Indiana University.
    3. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee AH, Mulder H, Rongen GA, van Schaik RH, Schalekamp T, Touw DJ, van der Weide J, Wilffert B, Deneer VH, Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte--an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:662-73.
    4. Teh LK, Bertilsson L. Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27:55-67.
    5. Van Booven D, Marsh S, McLeod H, Carrillo MW, Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9. Pharmacogenet Genomics. 2010;20:277-81.
    6. Rosemary J, Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance. Curr Clin Pharmacol. 2007;2:93-109.
    7. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, Cooley C, Lithgow J. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:222-30.
    8. van Schaik RH, de Wildt SN, van Iperen NM, Uitterlinden AG, van den Anker JN, Lindemans J. CYP3A4-V polymorphism detection by PCR-restriction fragment length polymorphism analysis and its allelic frequency among 199 Dutch Caucasians. Clin Chem. 2000 Nov;46(11):1834-6.
    9. Op den Buijsch RA, Christiaans MH, Stolk LM, de Vries JE, Cheung CY, Undre NA, van Hooff JP, van Dieijen-Visser MP, Bekers O. Tacrolimus pharmacokinetics and pharmacogenetics: influence of adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) and cytochrome (CYP) 3A polymorphisms. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 427-435.
    10. Miners JO, Coulter S, Tukey RH, Veronese ME, Birkett DJ. Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen. Biochem Pharmacol 1996;51:1003-8.
    11. Faber MS, Jetter A, Fuhr U. Assessment of CYP1A2 Activity in Clinical Practice: Why, How, and When? Basic Clinl Pharmacol Toxicol 2005; 97: 125–34.
    12. Becquemont L, Le Bot MA, Riche C, Funck-Brentano C, Jaillon P, Beaune P. Use of heterologously expressed human cytochrome P450 1A2 to predict tacrine-fluvoxamine drug interaction in man. Pharmacogenetics 1998;8:101-8. 
    13. Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998;18:251-72.
  • Vitamine K epoxide reductase complex 1 (VKORC1)

    Vitamine K is een essentieel vitamine voor de aanmaak van onder andere de zogenaamde vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten. Het enzym VKORC1 is betrokken bij de recycling van vitamine K. De zogenaamde Vitamine K Antagonisten (VKA’s) zoals coumarine, warfarine en acenocoumarol grijpen aan op dit enzym en blokkeren deze werking. Een ander belangrijk enzym in het metabolisme van de VKA’s is CYP2C9 (1-2). In beide enzymen zijn een aantal genetische varianten bekend. Deze varianten kunnen instabiliteit in de medicijnspiegels tot gevolg hebben. Een genetische variant in VKORC1 kan zo’n 30% van de dosisvariatie tussen patiënten verklaren en de VKORC1/CYP2C9 combinatie zo’n 70% (3). De genetische varianten van VKORC1 en/of CYP2C9 zijn verantwoordelijk voor (partiële) resistentie tegen VKA’s, verschil in dosisbehoefte, instabiliteit, ‘doorschieten’, verhoogd bloedingsrisico en verschil in gevoeligheid voor interacties met andere geneesmiddelen, waaronder de nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s, zoals aspirine of ibuprofen) (1). Bij fenprocoumon wordt minder effect gezien van de genetische varianten. In zeldzame gevallen kan een (partiële) resistentie tegen VKA’s worden gevonden. De genetische analyse van VKORC1 en CYP2C9 heeft weliswaar geen therapeutische consequentie, maar kan wel bijdragen aan een beter begrip van de patiënt voor de oorzaak van de instabiliteit. Genen veranderen niet gedurende het leven, dus bepaling van deze genen hoeft slechts eenmalig te gebeuren.

    Referenties

    1. Wilms EB, Veldkamp RF, van Meegen E, Touw DJ. Partiele acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie door enzympolymorfisme. Ned Tijdschr Geneesk 2006;150:2095-2098.
    2. Oldenburg J, Bevans CG, Fregin A, Geisen C, Muller-Reible C, Watzka M. Current pharmacogenetic developments in oral anticoagulation therapy: the influence of variant VKORC1 and CYP2C9 alleles. Thromb Haemost 2007;8:570-578.
    3. Biss TT, Avery PJ, Brandão LR, Chalmers EA, Williams MD, Grainger JD, Leathart JB, Hanley JP, Daly AK, Kamali F VKORC1 and CYP2C9 genotype and patient characteristics explain a large proportion of the variability in warfarin dose requirement among children. Blood. 2012 Jan 19;119(3):868-73.
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)

    Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiëntie is de meest voorkomende genetische aandoening. Wereldwijd heeft 4,9% van de populatie een verlaagde G6PD-enzymactiviteit. G6PD-deficiëntie komt vooral voor bij mensen uit Afrika, Azië en het Midden-Oosten. Het G6PD-enzym voorkomt oxidatieve stress in rode bloedcellen. Personen met een G6PD-deficiëntie hebben over het algemeen geen klachten, maar ze hebben wel een verhoogde kans op hemolytische anemie bij blootstelling aan een aantal exogene stoffen zoals voedsel (met name tuinbonen), medicatie (met name een aantal antimalaria middelen), infecties en blootstelling aan chemicaliën zoals haarverf met naphthol.

    G6PD is een van de eerste genen waarvoor een farmacogenetische relatie beschreven is. Het voorspellen van het optreden van bijwerkingen op basis van het genotype alleen is door een aantal redenen bijna onmogelijk voor G6PD. Ten eerste kan eenzelfde genetische variant op fenotypisch niveau (G6PD-enzymactiviteit) een heel ander effect hebben. Ten tweede ligt het gen op het X-chromosoom, dus mannen met een variant in het G6PD-gen kunnen een verlaagde enzymactiviteit hebben, omdat mannen maar één X-chromosoom hebben. Voor vrouwen is het zonder informatie met betrekking tot de enzymactiviteit niet te voorspellen of een variant in het G6PD-gen zal resulteren in een deficiëntie op enzymniveau. Over het algemeen heeft 25% van de vrouwen met een variant op een van de twee X-chromosomen een verlaagde enzymactiviteit.

    Referenties

    McDonagh EM, Thorn CF, Bautista JM, Youngster I, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for G6PD. Pharmacogenet Genomics. 2012;22:219-28.

  • β2-adrenerge receptor (ADRB2)

    De werkzaamheid van astmamedicatie is zeer variabel, bij een groot deel van de patiënten is de astma ondanks hoge dosering van de medicatie niet onder controle te krijgen. Genetische variatie in het β2-adrenerge receptor (ADRB2) gen is geassocieerd met het behandelingseffect. Met name de variant rs1042713 die resulteert in een aminozuurverandering op positie 16 van glycine (G allel) naar arginine (A allel) in het eiwit van de β2-adrenerge receptor is bekeken in relatie tot het behandelingseffect in astma.

    Een meta-analysis met 4.226 kinderen die behandeld werden met inhalatie-corticosteroïden en langwerkende bèta-agonisten (long acting β-agonisten (LABA)) heeft aangetoond dat dragers van het A allel van rs1042713 een 52% verhoogd risico op toename van ziektesymptomen voor elke kopie van het A allel (1). Hoewel dit niet is aangetoond in een studie met volwassenen met astma (2). Het A allel op positie c.46G>A komt bij 35-40% van de Caucasische bevolking voor.

    Referenties

    1. Turner et al. Childhood asthma exacerbations and the Arg16 β2-receptor polymorphism: A meta-analysis stratified by treatment. J Allergy Clin Immunol. 2016. Online first PMID: 26774659.
    2. Bleecker et al. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet. 2007;370:2118-25.
  • mu-Opioid receptor (OPRM1)

    Roken en alcoholgebruik zijn wereldwijd de twee meest voorkomende verslavingen. Alcohol zorgt voor het vrijkomen van endogene opioïden die onder andere via de mu opioid receptor (OPRM1) het opioid signaleringssysteem activeren. Dit zorgt voor het goede gevoel tijdens het drinken van alcohol. Naltrexon (medicatie tegen alcoholverslaving) grijpt aan op de mu opioid receptor en wordt beschouwd als een van de meest effectieve medicijnen voor de behandeling van alcoholverslaving 1. In Nederland gebruiken ongeveer 4.500 personen Naltrexon.

    Een genetische variant in het OPRM1 (118A>G) is geassocieerd met de werkzaamheid van Naltrexon-medicatie. De OPRM1-variant komt vaak voor in de Europese populatie (15-30%). De kans op terugval na behandeling met Naltrexon is lager in personen die de G-variant dragen (deze daalt van 42,6% in personen zonder de variant naar 25,4% in personen met variant) 2.

    Referenties

    1. Roozen HG, de Waart R, van der Windt DA, van den Brink W, de Jong CA, Kerkhof AJ. A systematic review of the effectiveness of naltrexone in the maintenance treatment of opioid and alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2006;16:311-23.
    2. Chamorro AJ, Marcos M, Mirón-Canelo JA, Pastor I, González-Sarmiento R, Laso FJ. Association of µ-opioid receptor (OPRM1) gene polymorphism with response to naltrexone in alcohol dependence: a systematic review and meta-analysis. Addict Biol. 2012;17:505-12.

     

     

     

  • Polymerase gamma (POLG1)

    DNA-polymerase gamma is het enige polymerase verantwoordelijk voor de replicatie en het onderhoud van het mitochondriële DNA. Mutaties in de katalytische subunit (gecodeerd door het POLG-gen) zijn geassocieerd met een breed spectrum aan klinische symptomen, zoals onder andere (chronische) progressieve externe ophthalmoplegie, polyneuropathie en epilepsie (kenmerken van een mitochondriële aandoening (1)). Inmiddels zijn er meer dan 150 mutaties beschreven (POLG mutation database). Personen met POLG1-mutaties hebben een risico op het ontwikkelen van fatale status epilepticus met leverfalen bij het gebruik van valproaat (VPA; Depakine), een veelvuldig gebruikt anti-epilepticum dat ook voorgeschreven kan worden bij migraine, bipolaire stoornissen, chronische hoofdpijn of als adjuvant bij chemotherapie (2).

    Vooral in patiënten met epilepsie, welke veroorzaakt kan worden door mutaties in POLG1, is het van belang dat in patiënten voorafgaand aan VPA-behandeling, mutaties in het POLG1-gen uitgesloten worden. Patienten met een variant in het POLG1-gen kunnen beter met een alternatief medicijn behandeld worden, op deze manier wordt het risico op de ontwikkeling van leverfalen gereduceerd. De frequentie van POLG1-mutaties in de populatie is laag (0,2%-0,8%), hoewel deze in bepaalde etnische populaties hoger kan zijn.

    Referenties

    1. Blok MJ, van den Bosch BJ, Jongen E, Hendrickx A, de Die-Smulders CE, Hoogendijk JE, Brusse E, de Visser M, Poll-The BT, Bierau J, de Coo IF, Smeets HJ. The unfolding clinical spectrum of POLG mutations. J Med Genet. 2009 46:776-85.
    2. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, Fontana RJ, Day CP, Chinnery PF. Polymerase ɣ Gene POLG Determines the Risk of Sodium Valproate-Induced Liver Toxicity. Hepatology. 2010 52:1791-6.

Geteste varianten per gen

  • Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD: *2A,*13, c.2846A>T [rs67376798], 1129-5923C>G [rs75017182]); combinatietest (enzymbepaling en genetische test)
  • Thiopurine methyltransferase (TPMT: *1, *2, *3A, *3CB, *3C)
  • Inosine triphosphatase (ITPA: c.94C>A [rs 1127354], c.124+21A>C [rs7270101])
  • Cytochroom P450 1A2 (CYP1A2: *1A,*1C,*1F)
  • Cytochroom P450 2C9 (CYP2C9: *1,*2,*3)
  • Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19: *1,*2,*3,*17)
  • Cytochroom P450 2D6 (CYP2D6: *1,*2,*3,*4,*5,*6,*7,*8,*9,*10,*11,*15,*17,*29,*35,*41, genduplicatie)
  • Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4: *1A,*1B)
  • Cytochroom P450 3A5 (CYP3A5: *1,*3)
  • Vitamine K epoxide reductase complex 1 (VKORC1: *1, *2)
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD: gehele gen); combinatietest (enzymbepaling en genetische test)
  • β2-adrenerge receptor (ADRB2 c.46G>A [rs1042713])
  • mu-Opioid receptor (OPRM1: c.118A>G)
  • Polymerase gamma (POLG: gehele gen)


Klinische Genetica Maastricht UMC+ werkt op het gebied van farmacogenetica nauw samen met het Centraal Diagnostisch Laboratorium en met de afdeling Genetica Radboudumc Nijmegen.

Sluit de enquête